BRINEURA 150 mg, solution pour perfusion, boîte de 2 flacons de 5 ml

Brineura est indiqué pour le traitement de la céroïde lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2), également appelée déficit en tripeptidyl peptidase-1 (TPP1).

Réaction anaphylactique menaçant le pronostic vital, à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients, en cas d'échec de la ré-administration (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Patients atteints de CLN2 ayant des dérivations ventriculo-péritonéales.

Brineura ne doit pas être administré aussi longtemps qu'il existe des signes aigus de fuites du dispositif d'accès intracérébroventriculaire, de dysfonctionnement du dispositif ou d'infection liée au dispositif (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Complications liées au dispositif

Brineura doit être administré en utilisant une technique aseptique afin de réduire le risque d'infection. Des infections liées au dispositif d'accès intracérébroventriculaire, incluant des cas d'infection subclinique et de méningite, ont été observées chez les patients traités par Brineura (voir rubrique Effets indésirables). La méningite peut se manifester par les symptômes suivants : fièvre, céphalée, raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées, vomissements et modifications de l'état mental. Des échantillons de LCR doivent être régulièrement envoyés pour analyse en vue de détecter des infections subcliniques liées au dispositif. Lors des études cliniques, des antibiotiques ont été administrés, le dispositif d'accès intracérébroventriculaire a été remplacé et le traitement par Brineura a été poursuivi.

Avant chaque perfusion, les professionnels de santé doivent examiner le cuir chevelu pour vérifier l'intégrité de la peau et s'assurer que le dispositif d'accès intracérébroventriculaire n'est pas compromis. Les signes fréquents de fuite du dispositif et de dysfonctionnement du dispositif incluent : gonflement, érythème du cuir chevelu, extravasation des liquides ou dilatation du cuir chevelu autour ou au-dessus du dispositif d'accès intracérébroventriculaire. Toutefois, ces signes peuvent également survenir dans le contexte d'infections liées au dispositif.

Un examen du site de perfusion et une vérification de la perméabilité doivent être réalisés afin de détecter des fuites et/ou un dysfonctionnement du dispositif d'accès intracérébroventriculaire avant le début de la perfusion de Brineura (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications). Les signes et symptômes des infections liées au dispositif peuvent ne pas être manifestes. Par conséquent, des échantillons de LCR doivent être régulièrement envoyés pour analyse en vue de détecter des infections subcliniques liées au dispositif. Il peut s'avérer nécessaire de consulter un neurochirurgien pour confirmer l'intégrité du dispositif. Le traitement par Brineura doit être interrompu en cas de dysfonctionnement du dispositif et il peut s'avérer nécessaire de remplacer le dispositif d'accès avant de réaliser les perfusions suivantes.

Après une période d'utilisation prolongée, le matériau du réservoir du dispositif d'accès intracérébroventriculaire se dégrade, conformément aux résultats préliminaires des tests sur paillasse et comme cela a été observé lors d'essais cliniques après environ 4 années d'utilisation. Dans deux cas cliniques, les dispositifs d'accès intracérébroventriculaire n'ont montré aucun signe de dysfonctionnement au moment de la perfusion. Cependant, une dégradation matérielle a été constatée sur les dispositifs après retrait, ce qui concorde avec les données des tests sur paillasse des dispositifs d'accès intracérébroventriculaire. Les dispositifs d'accès ont été remplacés et les patients ont repris le traitement par Brineura. Un remplacement du dispositif d'accès doit être envisagé avant d'atteindre 4 ans d'administration courante de Brineura ; cependant, il faut toujours s'assurer que le dispositif d'accès intracérébroventriculaire est utilisé conformément aux dispositions du fabricant du dispositif médical concerné.

En cas de complications liées au dispositif d'accès intracérébroventriculaire, consulter le mode d'emploi du fabricant pour de plus amples instructions.

La prudence est requise chez les patients à risque de complications liées à l'administration du médicament par voie intracérébroventriculaire, notamment les patients ayant une hydrocéphalie non communicante.

Surveillance clinique et biologique

Les signes vitaux doivent être surveillés avant le début de la perfusion, de manière régulière pendant et après la perfusion dans un établissement de santé. À la fin de la perfusion, l'état du patient doit être évalué sur le plan clinique et une surveillance peut s'avérer nécessaire pendant des périodes plus longues selon le tableau clinique, en particulier chez les patients de moins de 3 ans.

Une surveillance de l'électrocardiogramme (ECG) doit être réalisée pendant la perfusion chez les patients ayant des antécédents de bradycardie, de trouble de la conduction ou atteints d'une cardiopathie structurelle, car certains patients atteints de CLN2 peuvent développer des troubles de la conduction ou des pathologies cardiaques. Chez les patients ayant une fonction cardiaque normale, des évaluations régulières par un ECG à 12 dérivations doivent être réalisées tous les 6 mois.

Des échantillons de LCR doivent être régulièrement envoyés pour analyse en vue de détecter des infections subcliniques liées au dispositif (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Réactions anaphylactiques

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées lors de l'utilisation de Brineura. Par mesure de précaution, un soutien médical adapté doit être à disposition lors de l'administration de Brineura. En cas de réaction anaphylactique, il convient d'interrompre immédiatement la perfusion et de commencer un traitement médical adéquat. Surveiller attentivement le patient pendant et après la perfusion. En cas d'anaphylaxie, la prudence est recommandée lors de la ré-administration.

Teneur en sodium et en potassium

Ce médicament contient 17,4 mg de sodium par flacon de Brineura et de solution de rinçage, ce qui équivaut à 0,87 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans potassium ».

Population pédiatrique

Il existe des données limitées chez les patients présentant une progression de la maladie à un stade avancé lors de  l'initiation du traitement et il n'existe pas de données cliniques chez les enfants âgés de moins de 1 an. L'intégrité de la barrière hémato-encéphalique peut être réduite chez les nouveau-nés. Chez les enfants âgés de moins de 3 ans, l'augmentation de l'exposition au médicament à la périphérie n'a pas été associée à une modification claire du profil de sécurité (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été évalués chez 38 patients atteints de CLN2 ayant reçu au moins une dose de Brineura dans le cadre d'études cliniques sur une période allant jusqu'à 309 semaines ou ont été rapportés après la mise sur le marché. Les effets indésirables les plus fréquents (> 20 %) observés pendant les essais cliniques sur Brineura comprennent : fièvre, convulsions, protéinorachie faible, anomalies de l'ECG, vomissements, problèmes d'aiguille, infections liées au dispositif et hypersensibilité. Aucun patient n'a arrêté son traitement en raison d'événements indésirables.

Liste classée des effets indésirables

Les effets indésirables observés sont listés ci-dessous, par classe de systèmes d'organes et par fréquence, selon la convention MedDRA en matière de fréquence qui est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables avec Brineura

^a Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis.

^b Crise convulsive atonique, convulsion clonique, chutes brusques par dérobement des jambes, épilepsie, crise tonico-clonique généralisée, épilepsie myoclonique, crise convulsive partielle, petit mal épileptique, convulsion, crises épileptiques en cluster et état de mal épileptique. ^c La pyrexie comprend les termes préférentiels combinés « Fièvre » et « Température augmentée ». ^d Délogement de l'aiguille de perfusion ^e Obstruction de l'écoulement du cathéter ^f Le déplacement du dispositif n'est pas survenu dans les essais cliniques.

Description d'effets indésirables particuliers

Convulsions

Les convulsions sont une manifestation courante de la CLN2 et sont attendues au sein de cette population. Dans des études cliniques, 31 des 38 patients (82 %) ayant reçu la cerliponase alfa ont présenté un évènement relevant du groupement de termes « convulsions » selon la requête standardisée MedDRA. Les manifestations convulsives les plus fréquemment rapportées incluaient les convulsions, l'épilepsie et la crise tonico-clonique généralisée. Au total, 4 % de l'ensemble des manifestations convulsives ont été considérés comme étant liés à la cerliponase alfa et variaient de léger à sévère, de grade 1 à 4 selon les critères CTCAE. Les convulsions se sont résolues avec un traitement anticonvulsivant standard, et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement par Brineura.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 19 des 38 patients (50 %) traités par Brineura. Des réactions d'hypersensibilité sévères (de grade 3 selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events]) sont survenues chez 6 patients et aucun patient n'a arrêté le traitement. Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 5 des 8 patients (63 %) âgés de moins de 3 ans et chez 14 des 30 patients (47 %) âgés de 3 ans ou plus. Les manifestations les plus fréquentes incluaient : pyrexie accompagnée de vomissements, d'une pléiocytose ou d'une irritabilité, qui n'étaient pas compatibles avec une hypersensibilité classique à médiation immunitaire. Ces effets indésirables ont été observés pendant ou dans les 24 heures suivant la fin de la perfusion de Brineura et n'ont pas interféré avec le traitement. Les symptômes ont disparu avec le temps ou avec l'administration d'antipyrétiques, d'antihistaminiques et/ou de glucocorticoïdes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Avant chaque perfusion, les professionnels de santé doivent examiner le cuir chevelu pour vérifier l'intégrité de la peau et s'assurer que le dispositif d'accès intracérébroventriculaire n'est pas compromis. Un examen du site de perfusion et une vérification de la perméabilité doivent être réalisés afin de détecter des fuites et/ou un dysfonctionnement du dispositif d'accès intracérébroventriculaire avant le début de la perfusion. Il peut s'avérer nécessaire de consulter un neurochirurgien pour confirmer l'intégrité du dispositif. Le traitement doit être interrompu en cas de dysfonctionnement du dispositif et il peut s'avérer nécessaire de remplacer le dispositif d'accès avant de réaliser les perfusions suivantes.

SURVEILLANCE :

- Signes vitaux : avant le début la perfusion, de manière régulière pendant et après la perfusion dans un établissement de santé. À la fin de la perfusion, l'état du patient doit être évalué sur le plan clinique et une surveillance peut s'avérer nécessaire pendant des périodes plus longues selon le tableau clinique, en particulier chez les patients de moins de 3 ans.

- Electrocardiogramme (ECG) : pendant la perfusion chez les patients ayant des antécédents de bradycardie, de trouble de la conduction ou atteints d'une cardiopathie structurelle, car certains patients atteints de CLN2 peuvent développer des troubles de la conduction ou des pathologies cardiaques. Chez les patients ayant une fonction cardiaque normale, des évaluations régulières par un ECG à 12 dérivations doivent être réalisées tous les 6 mois.

- Des échantillons de LCR doivent être régulièrement envoyés pour analyse en vue de détecter des infections subcliniques liées au dispositif d'accès intracérébroventriculaire.

- Un remplacement du dispositif d'accès doit être envisagé avant d'atteindre 4 ans d'administration courante du médicament.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la cerliponase alfa chez la femme enceinte. Aucune étude sur la toxicité de la cerliponase alfa sur la reproduction n'a été effectuée chez l'animal. On ne sait pas si la cerliponase alfa peut nuire au fœtus lorsqu'elle est administrée chez la femme enceinte ou si elle peut avoir un effet sur la capacité de reproduction. Brineura ne doit être administré pendant la grossesse qu'en cas de nécessité établie.

Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la cerliponase alfa/ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Brineura.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée sur la cerliponase alfa chez l'animal ou l'homme.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. La cerliponase alfa est une protéine humaine recombinante et son exposition systémique est limitée en raison de l'administration par voie intracérébroventriculaire. Par conséquent, la survenue d'interactions entre la cerliponase alfa et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 est peu probable.

Brineura ne peut être administré que dans un établissement de santé par un professionnel de santé formé qui maitrise l'administration intracérébroventriculaire.

Posologie

La dose recommandée est de 300 mg de cerliponase alfa administrée une semaine sur deux par perfusion intracérébroventriculaire.

Chez les patients de moins de 2 ans, des doses plus faibles sont recommandées, voir la rubrique population pédiatrique.

Le traitement préalable des patients par des antihistaminiques accompagnés ou non d'antipyrétiques est recommandé 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion.

La poursuite du traitement au long cours doit être soumise à une évaluation clinique régulière pour estimer si les bénéfices l'emportent sur les éventuels risques chez chaque patient.

Ajustements posologiques

Il peut s'avérer nécessaire d'envisager des ajustements posologiques chez les patients qui ne tolèrent pas la perfusion. La dose peut être réduite de 50 % et/ou le débit de la perfusion ralenti.

Si la perfusion est interrompue en raison d'une réaction d'hypersensibilité, elle doit être reprise à un débit de perfusion correspondant à environ la moitié du débit de perfusion initial ayant entrainé la réaction d'hypersensibilité.

La perfusion doit être interrompue et/ou le débit de la perfusion réduit chez les patients qui, selon l'avis du médecin prescripteur, présentent une possible augmentation de la pression intracrânienne pendant la perfusion d'après des symptômes tels que maux de tête, nausées, vomissements ou altération de l'état mental. Ces précautions sont particulièrement importantes chez les patients de moins de 3 ans.

Population pédiatrique

Dans des études cliniques, le traitement par Brineura a été initié chez des enfants de 1 à 9 ans. Il n'existe pas de données cliniques chez les enfants âgés de moins de 1 an (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La posologie proposée chez les enfants âgés de moins de 2 ans a été estimée d'après la masse cérébrale. Le traitement doit être fondé sur les risques et les bénéfices évalués par le médecin pour chaque patient. Il est important d'initier le traitement le plus tôt possible chez les patients.

La posologie sélectionnée pour les patients est fonction de l'âge au moment du traitement et doit être ajustée en conséquence (voir Tableau 1).

Tableau 1 : Dose et volume de Brineura

Mode d'administration

Voie intracérébroventriculaire.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Il faut respecter des techniques aseptiques strictes pendant la préparation et l'administration.

Brineura et la solution de rinçage doivent être administrés par voie intracérébroventriculaire uniquement. Chaque flacon de Brineura et de solution de rinçage est destiné à un usage unique exclusivement.

Brineura est administré dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) par perfusion à l'aide d'un cathéter et d'un réservoir implantés par voie chirurgicale (dispositif d'accès intracérébroventriculaire). Le dispositif d'accès intracérébroventriculaire doit être implanté avant la première perfusion. Le dispositif d'accès intracérébroventriculaire implanté doit permettre l'accès aux ventricules cérébraux pour l'administration thérapeutique.

Après la perfusion de Brineura, la quantité de solution de rinçage calculée doit être utilisée pour rincer les éléments de la perfusion, dont le dispositif d'accès intracérébroventriculaire, de manière à ce que l'intégralité du médicament soit administrée et afin de maintenir la perméabilité du dispositif d'accès intracérébroventriculaire (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation). Les flacons de Brineura et de solution de rinçage doivent être décongelés avant l'administration. Le débit de perfusion du médicament et de la solution de rinçage est de 2,5 ml/heure. La durée totale de perfusion, incluant le médicament et la solution de rinçage nécessaire, est d'environ 2 à 4,5 heures, en fonction de la dose et du volume administrés.

Perfusion par voie intracérébroventriculaire de Brineura Administrer Brineura avant la solution de rinçage.

1.  Étiqueter la ligne de perfusion comme suit : « perfusion par voie intracérébroventriculaire uniquement ».

2.  Fixer la seringue contenant Brineura au prolongateur, s'il est utilisé, sinon connecter la seringue au set de perfusion. Le set de perfusion peut être doté d'un filtre en ligne de 0,2 µm. Voir la Figure 1.

3.  Amorcer les composants de la perfusion avec Brineura.

4.  Inspecter le cuir chevelu pour déceler des signes de fuite ou de dysfonctionnement du dispositif d'accès intracérébroventriculaire et d'éventuelles infections. Ne pas administrer Brineura en cas de signes et de symptômes aigus de fuite du dispositif d'accès intracérébroventriculaire, de dysfonctionnement du dispositif ou d'infection liée au dispositif (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

5.  Préparer le cuir chevelu pour la perfusion par voie intracérébroventriculaire dans des conditions stériles selon les normes de soins de l'établissement.

6.  Introduire le raccord aiguille dans le dispositif d'accès intracérébroventriculaire.

7.  Connecter une autre seringue stérile vide (ne doit pas dépasser 3 ml) au raccord aiguille. Aspirer de 0,5 ml à 1 ml de LCR pour vérifier la perméabilité du dispositif d'accès intracérébroventriculaire.

• Ne pas réintroduire le LCR dans le dispositif d'accès intracérébroventriculaire. Des échantillons de LCR doivent être régulièrement consacrés à la surveillance des infections (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

8.  Fixer le set de perfusion au raccord aiguille (voir la Figure 1).

• Sécuriser les composants selon les normes de soins de l'établissement.

9.  Placer la seringue contenant Brineura dans le pousse-seringue et programmer la pompe pour délivrer un débit de perfusion de 2,5 ml par heure.

• Programmer l'alarme de la pompe afin qu'elle se déclenche en fonction des réglages les plus sensibles des limites de pression, débit et volume. Consulter le mode d'emploi du fabricant du pousse-seringue pour plus de précisions.
• Ne pas administrer en bolus ou manuellement.

10.  Commencer la perfusion de Brineura à un débit de 2,5 ml par heure.

11.  Inspecter régulièrement le système de perfusion pendant la perfusion pour déceler des signes de fuite ou de dysfonctionnement du dispositif.

12.  Vérifier que la seringue « Brineura » dans le pousse-seringue est vide après la fin de la perfusion. Détacher et retirer la seringue vide de la pompe et la débrancher de la tubulure. Jeter la seringue vide conformément à la réglementation en vigueur.

Figure 1 : Mise en place du système de perfusion

Perfusion par voie intracérébroventriculaire de la solution de rinçage

Administrer la solution de rinçage fournie après la fin de la perfusion de Brineura.

1.  Fixer la seringue contenant le volume de la solution de rinçage calculé aux composants de la perfusion (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

2.  Placer la seringue contenant la solution de rinçage dans le pousse-seringue et programmer la pompe pour délivrer un débit de perfusion de 2,5 ml par heure.

• Programmer l'alarme de la pompe afin qu'elle se déclenche en fonction des réglages les plus sensibles des limites de pression, débit et volume. Consulter le mode d'emploi du fabricant du pousse-seringue pour plus de précisions.
• Ne pas administrer en bolus ou manuellement.

3.  Commencer la perfusion de la solution de rinçage à un débit de 2,5 ml par heure.

4.  Inspecter régulièrement les composants de la perfusion pendant la perfusion pour déceler des signes de fuite ou de dysfonctionnement du dispositif.

5.  Vérifier que la seringue « solution de rinçage » dans le pousse-seringue est vide après la fin de la perfusion. Détacher et retirer la seringue vide de la pompe et la débrancher de la ligne de perfusion.

6.  Retirer le raccord aiguille. Appliquer une légère pression et un bandage sur le point de perfusion selon les normes de soins de l'établissement.

7.  Éliminer les composants de la perfusion, les aiguilles, les solutions inutilisées et autres déchets conformément à la réglementation en vigueur.

Pour les instructions de préparation de Brineura et de la solution de rinçage avant l'administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

2 ans

Brineura et la solution de rinçage décongelées doivent être utilisées immédiatement. Le médicament doit être retiré uniquement à partir de flacons non ouverts immédiatement avant utilisation. En cas d'utilisation non immédiate, les flacons de Brineura ou de solution de rinçage non ouverts doivent être conservés au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et utilisés dans les 24 heures.

Au cours de l'utilisation, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 12 heures à température ambiante (entre 19 °C et 25 °C). D'un point de vue microbiologique, les flacons ouverts ou le médicament contenu dans la seringue doivent être utilisés immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au congélateur en position verticale (entre -25°C et -15°C). À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Transport des flacons

Transporter et distribuer congelé (entre -85 °C et -15 °C).

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Aucune information n'est disponible.

Classe pharmacothérapeutique : autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme, enzymes, code ATC : {A16AB17}.

Mécanisme d'action

La cerliponase alfa est une forme recombinante de la tripeptidyl peptidase-1 humaine (rhTPP1). La cerliponase alfa est une proenzyme protéolytique inactive (zymogène) qui est activée dans le lysosome. La cerliponase alfa est capturée par les cellules cibles puis transloquée vers les lysosomes par le biais du récepteur au mannose-6-phosphate indépendant des cations (CI-MPR, également appelé récepteur M6P/IGF2). Le profil de glycosylation de la cerliponase alfa entraîne une capture cellulaire constante et le ciblage lysosomal pour l'activation.

L'enzyme protéolytique activée (rhTPP1) clive les tripeptides à partir de l'extrémité N terminale de la protéine cible sans spécificité de substrat connue. Des taux insuffisants de TPP1 provoquent la CLN2, ce qui entraîne une neurodégénérescence, la perte de la fonction neurologique et le décès durant l'enfance.

Immunogénicité

Des anticorps anti-médicament (AAM) ont très fréquemment été détectés dans le sérum et le LCR. Aucune preuve de l'effet des AAM sur les paramètres pharmacocinétiques, sur l'efficacité ou sur la sécurité n'a été apportée. Cependant, les données sont limitées.

Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité et l'efficacité de Brineura ont été évaluées dans trois études cliniques ouvertes portant sur 38 patients au total atteints de CLN2, âgés de 1 à 9 ans à l'inclusion par rapport à des patients non traités atteints de CLN2 issus d'une base de données sur l'histoire naturelle (groupe témoin de l'histoire naturelle). Ces études utilisent les domaines de motricité et de langage mesurés à partir d'une échelle d'évaluation clinique spécifique à la maladie (voir le Tableau 3) pour évaluer la progression de la maladie (appelée score ML de l'échelle d'évaluation clinique de la CLN2). Chaque domaine comprend des scores de 3 (capacité presque intacte) à 0 (altération profonde), pour un score maximal possible de 6, avec une perte de points selon des événements marquants de perte des fonctions de marche et de langage atteintes auparavant.

Tableau 3 : Score de motricité et de langage : échelle d'évaluation clinique de la CLN2

Dans l'étude pivot 190-201, un total de 24 patients, âgés de 3 à 9 ans à l'inclusion, ont été traités par

Brineura à la dose de 300 mg une semaine sur deux. Parmi ces patients, 23 ont été traités pendant 48 semaines (1 patient s'est retiré de l'étude après la semaine 1 en raison de son incapacité à poursuivre les procédures de l'étude). Le score ML moyen initial était de 3,5 (écart-type [ET] 1,20) avec des valeurs extrêmes de 1 à 6 ; aucun patient ayant une progression de la maladie à un stade avancé n'a été étudié (critère d'inclusion : progression légère à modérée de la CLN2).

Un total de 20 patients sur les 23 (87 %) recevant Brineura pendant 48 semaines n'ont pas obtenu la perte irréversible de 2 points, comparé aux 2 points de perte anticipés après 48 semaines au sein de la population de patients non traités (p = 0,0002, test binomial supposant p₀ = 0,50). Un total de 15 patients sur 23 (65 %) n'ont globalement pas perdu de points au score ML, indépendamment du score initial, et 2 de ces 15 patients ont augmenté leur score d'un point pendant la période de traitement. Cinq patients ont perdu un seul point et 3 patients ont perdu 2 points.

L'ensemble des 23 patients a terminé l'étude 190-201 et a poursuivi l'étude d'extension 190-202 en cours dans laquelle ils ont été traités par Brineura une semaine sur deux à la dose de 300 mg pendant une durée totale de 288 semaines. Les résultats d'efficacité des études 190-201 et 190-202 ont été regroupés et comparés avec ceux d'un groupe témoin de l'histoire naturelle qui incluait patients ayant satisfait aux critères d'inclusion des études 190-201 et 190-202. La durée médiane jusqu'à une perte irréversible de 2 points ou à un score ML de 0 chez les patients traités par Brineura (n = 23) a été de 272 semaines, comparé à 49 semaines dans le groupe témoin de l'histoire naturelle (n = 42) (hazard ratio : 0,14 ; IC à 95 % : 0,06-0,33 ; p < 0,0001). La durée médiane jusqu'à obtention d'un score ML de 0, indiquant la perte de toutes les capacités à se déplacer et à communiquer, n'a pas été atteinte chez les patients traités par Brineura, et a été de 109 semaines dans le groupe témoin de l'histoire naturelle (hazard ratio : 0,01 ; IC à 95 % : 0,00-0,08 ; p < 0,0001).

Une analyse de la survie exploratoire a montré que l'âge médian estimé du décès dans le groupe témoin de l'histoire naturelle était de 10,4 ans ; IC à 95 % : 9,5-12,5 ans. Aucun décès ne s'est produit parmi les patients traités par Brineura pendant l'étude. L'âge médian (min, max) lors de la dernière évaluation était de 10,3 ans (7,8 ; 13,1) (n = 23).

Le taux moyen de déclin chez les patients traités par Brineura une semaine sur deux à 300 mg était de 0,38 point après 48 semaines. Les résultats de l'étude sont statistiquement significatifs (p < 0,0001) par comparaison au taux estimé de déclin de l'évolution naturelle (2,13 points après 48 semaines) (voir le Tableau 4). Les effets du traitement observés ont été considérés pertinents sur le plan clinique à la lumière de l'histoire naturelle de la CLN2 non traitée.

Tableau 4 : Échelle d'évaluation clinique de la CLN2 combinant motricité et langage de 0 à 6 points : Taux de déclin en 48 semaines (population en intention de traiter (IdT)

^a Taux de déclin chez le patient après 48 semaines : (score initial de la CLN2 - dernier score de la

CLN2)/(temps écoulé en unités de 48 semaines) ^b La valeur p est basée sur un test t à 1 échantillon comparant le taux de déclin à la valeur de 2. ^c Une estimation positive indique un déclin clinique ; une estimation négative indique une amélioration clinique.

La variation moyenne estimée depuis le début de l'étude chez les patients traités par Brineura par rapport au groupe témoin de l'histoire naturelle (n = 42 patients) a indiqué une diminution de la progression de la maladie et la durabilité des effets du traitement jusqu'à la dernière évaluation (semaine 321) (voir la Figure 2).

Figure 2: Variation moyenne depuis le début de l'étude du score motricité-langage (0 à 6 points) (groupe témoin de l'histoire naturelle versus patients traités par Brineura, 300 mg toutes les deux semaines)

Les barres verticales représentent l'écart-type de la moyenne

Trait continu : études cliniques 190-201 et 190-202

Traits pointillés : groupe témoin de l'histoire naturelle de l'étude 190-901

Les mesures de volumétrie par IRM montrent une atténuation du taux de perte.

Dans l'étude 190-203, un total de 14 patients atteints de CLN2 et âgés de 1 à 6 ans à l'inclusion (8 patients avaient moins de 3 ans) ont été traités par Brineura pendant une période allant jusqu'à 142,6 semaines (1 patient a arrêté pour recevoir le traitement disponible dans le commerce) et ont fait l'objet d'un suivi de sécurité de 24 semaines. Le score ML moyen (ET) au début de l'étude était de 4,6 (1,69), allant de 1 à 6.

Les patients traités par Brineura étaient comparés à un groupe témoin de l'histoire naturelle sur la base de l'âge, du score motricité-langage de la CLN2 et du génotype combiné. Le taux de déclin moyen (±ET) sur l'échelle ML était de 0,15 (0,243) point après 48 semaines pour les patients traités par Brineura comparés (n = 12) et de 1,30 (0,857) point après 48 semaines pour le groupe comparateur de l'histoire naturelle (n = 29). La différence moyenne du taux de déclin entre les deux groupes était de 1,15 point (ET 0,174), IC à 95 % : 0,80-1,5 point (p < 0,0001).

Le temps médian jusqu'à une perte irréversible de 2 points ou un score de 0 chez les patients traités par Brineura n'a pas été atteint lors de la dernière évaluation (semaine 169), alors qu'il était de 103 semaines dans le groupe comparateur de l'histoire naturelle (hazard ratio : 0,091 ; IC à 95 % : 0,021-0,393 ; p < 0,0001). Le temps médian jusqu'à obtention d'un score ML de 0 n'a pas été atteint chez les patients traités par Brineura et a été de 163 semaines dans le groupe comparateur de l'histoire naturelle (hazard ratio : 0,00 ; IC à 95 % : 0,00-0,00 ; p = 0,0032). Au total, 10 patients traités sur 12 (83 %) ont eu une perte inférieure à 2 points sur l'échelle ML entre l'inclusion et la dernière évaluation. Huit patients (67 %) n'ont pas montré de progression clinique sur l'échelle ML ; 2 patients (17 %) ont perdu un seul point et 2 patients (17 %) ont perdu 2 points. Aucun patient traité n'a atteint un score ML de 0, alors que 10 patients sur 29 (34 %) l'ont atteint dans le groupe comparateur de l'histoire naturelle.

Chez les patients âgés de moins de 3 ans, le taux de déclin moyen (ET) sur l'échelle ML était de 0,04 (0,101) point après 48 semaines chez les patients traités correspondants (n = 8), et de 1,09 (0,562) point après 48 semaines dans le groupe comparateur de l'histoire naturelle correspondant (n = 20) (différence de 1,05 point ; p < 0,0001). Sept patients traités âgés de moins de 3 ans ayant un score ML de 6 à l'inclusion ont conservé ce score ML de 6 lors de la dernière mesure, ce qui représente une démarche et un langage normaux. Trois de ces 7 patients n'ont pas développé d'autres symptômes de la CLN2 à la semaine 145 (évalués par l'échelle d'évaluation de la CLN2, une imagerie du cerveau et les événements indésirables), alors que tous les patients du groupe de comparaison ont développé des symptômes. Dans cette population, les patients traités par Brineura ont montré un retard dans l'apparition de la maladie.

Circonstances exceptionnelles

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.

L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

La pharmacocinétique de la cerliponase alfa a été évaluée chez des patients atteints de CLN2 ayant reçu des perfusions par voie intracérébroventriculaire à la dose de 300 mg pendant environ 4,5 heures une semaine sur deux.

Tous les paramètres pharmacocinétiques étaient semblables après la perfusion initiale réalisée le jour 1 et les perfusions suivantes à la semaine 5 et à la semaine 13, ce qui indique qu'il n'y a eu aucune accumulation apparente ou fonction du temps pour la pharmacocinétique de la cerliponase alfa dans le LCR ou le plasma dans le cas d'une administration à la dose de 300 mg une semaine sur deux. Les paramètres pharmacocinétiques dans le LCR ont été évalués chez 17 patients et sont récapitulés dans le Tableau 5 ci-dessous. La pharmacocinétique plasmatique de la cerliponase alfa a été évaluée chez

13 patients, et un T_max médian de 12 heures (depuis le début de la perfusion), un C_max moyen de

1,39 µg/ml et une ASC_0-t moyenne de 24,1 µg-heure/ml ont été caractérisés. Aucun effet apparent des AAM présents dans le sérum ou le LCR sur les paramètres pharmacocinétiques dans le plasma ou le LCR, respectivement, n'a été mis en évidence.

Tableau 5 : Propriétés pharmacocinétiques après la première perfusion intracérébroventriculaire (d'une durée d'environ 4 heures) de 300 mg de cerliponase alfa dans le

LCR

^*T_max est exprimé comme le temps depuis le début de la perfusion de ~4 heures et présenté comme la médiane [min, max], et correspond au premier point d'échantillonnage réalisé après la perfusion.

Distribution

Le volume de distribution de la cerliponase alfa estimé après perfusion intracérébroventriculaire de 300 mg (V_z = 435 ml) dépasse le volume classique du LCR (100 ml), ce qui suggère une distribution dans les tissus en dehors du LCR. Les rapports élevés LCR/plasma des C_max et des ASC_0-t (environ 1 000 et 400, respectivement) suggèrent que la majorité de la cerliponase alfa administrée reste localisée dans le système nerveux central. L'administration intracérébroventriculaire de cerliponase alfa ne devrait pas entraîner des concentrations thérapeutiques dans les yeux en raison de l'accès limité entre le LCR et les cellules atteintes de la rétine et de la présence de la barrière hémato-rétinienne.

Élimination

La cerliponase alfa est une protéine et elle devrait être dégradée par l'hydrolyse des peptides du métabolisme. Par conséquent, l'altération de la fonction hépatique ne devrait pas avoir un effet sur la pharmacocinétique de la cerliponase alfa.

On estime que l'élimination rénale de la cerliponase alfa est une voie mineure de clairance.

Population pédiatrique de 0 à 3 ans

Des patients pédiatriques atteints de CLN2 âgés de 1 an à moins de 2 ans (n = 2) et de 2 ans à moins de 3 ans (n = 6) ont reçu de la cerliponase alpha aux doses pédiatriques recommandées pendant une période allant jusqu'à 144 semaines. L'exposition dans le LCR n'a pas dépassé la plage reconnue comme étant sûre et efficace dans l'étude pivot. L'exposition dans le plasma chez les patients plus jeunes a semblé être supérieure à la plage reconnue dans l'étude pivot. Cependant, l'exposition plus importante dans le plasma n'a pas été associée à des modifications claires du profil de sécurité. Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique pour les patients âgés de moins de 1 an.

Aucune étude des effets de la cerliponase alfa sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

Des données limitées de sécurité préclinique de la cerliponase alfa ont été générées dans des études de toxicité à dose unique chez le singe et des études à doses répétées chez le chien teckel, un modèle de la forme classique infantile tardive de la céroïde lipofuscinose neuronale de type 2. Le modèle de la maladie visait principalement à déterminer les propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques de la cerliponase alfa, mais a également permis d'évaluer la toxicité de la substance. Les résultats de ces études chez le chien teckel ne permettent toutefois pas de prédire de manière fiable la sécurité chez l'homme, car le schéma des perfusions de cerliponase alfa était différent et très variable même au sein de la même étude en raison des difficultés rencontrées avec le système de cathéters à demeure et les nombreuses réactions d'hypersensibilité. En outre, ces recherches incluaient un très petit nombre d'animaux, et étaient réalisées principalement sur des groupes à dose unique et manquaient de contrôles appropriés. Le développement non clinique n'est donc pas concluant en termes de sécurité clinique de la cerliponase alfa. Les études de génotoxicité, de cancérogenèse et des fonctions de reproduction n'ont pas été réalisées.

Brineura doit être administré avec des composants de perfusion démontrés chimiquement et physiquement compatibles avec l'administration de Brineura et de la solution de rinçage. Les dispositifs d'accès intracérébroventriculaire marqués CE et les composants jetables marqués CE listés ci-dessous ou équivalents doivent être utilisés pour l'administration de Brineura.

Brineura est compatible avec les dispositifs d'accès intracérébroventriculaire composés d'un dôme en silicone et d'une base en acier inoxydable ou en polypropylène fixée à un cathéter en silicone.

Brineura est compatible avec les composants jetables de perfusion en PVC, PVC (non-DEHP) polyéthylène, polyéthersulfone (PES), polypropylène (PP) et PTFE.

Préparation pour l'administration de Brineura et de la solution de rinçage

Les composants suivants (non fournis) sont nécessaires à l'administration correcte de Brineura et de la solution de rinçage (voir la Figure 1 à la rubrique Posologie et mode d'administration). Tous les composants de la perfusion doivent être stériles. Brineura et la solution de rinçage sont fournis et conservés congelés (voir rubrique Précautions particulières de conservation).

• Un pousse-seringue programmable pouvant délivrer les volumes requis, avec une précision correcte du débit et des alarmes en cas d'administration incorrecte ou d'occlusion. La pompe doit être programmable pour délivrer le médicament à un débit constant de 2,5 ml/hr.
• Deux seringues à usage unique compatibles avec le matériel de pompe. Le volume recommandé de la seringue est de 10 à 20 ml.
• Deux aiguilles hypodermiques à usage unique pour seringue (21 G, 25,4 mm).
• Un set de perfusion à usage unique. Un prolongateur peut être ajouté, si nécessaire. Une longueur de 150 cm à 206 cm (ne pas dépasser 400 cm) et un diamètre interne de 0,1 cm sont recommandés.
• Un filtre en ligne de 0,2 µm est requis. Le filtre en ligne peut être intégré au set de perfusion. Le filtre en ligne doit être positionné aussi près que possible du raccord aiguille.
• Un raccord aiguille non biseauté avec un calibre de 22 ou moins et une longueur suggérée de 16 mm. Consulter les recommandations du fabricant du dispositif d'accès intracérébroventriculaire pour le raccord aiguille.
• Une seringue vide stérile à usage unique (pour le recueil du LCR en vue de vérifier la perméabilité).

Décongeler Brineura et la solution de rinçage

Décongeler les flacons de Brineura et de la solution de rinçage à température ambiante pendant environ 60 minutes. Ne pas décongeler ou réchauffer les flacons d'une autre manière. Ne pas agiter les flacons. Une condensation se produira pendant la décongélation. Il est recommandé de décongeler les flacons hors de la boîte.

Brineura et la solution de rinçage doivent être complètement décongelés et utilisés immédiatement (voir rubrique Durée de conservation).

Ne pas recongeler les flacons ou congeler les seringues contenant Brineura ou la solution de rinçage.

Examiner les flacons de Brineura et de la solution de rinçage décongelés

Examiner les flacons pour vérifier qu'ils sont complètement décongelés. La solution de Brineura doit être claire à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle. Les flacons de Brineura peuvent parfois contenir de fines fibres translucides ou des particules opaques. Ces particules qui apparaissent naturellement sont la cerliponase alfa. Ces particules sont éliminées par le filtre en ligne de 0,2 _μm sans que cela ait un effet détectable sur la pureté ou l'effet de Brineura.

La solution de rinçage peut contenir des particules qui se dissolvent lorsque le flacon est complètement décongelé. La solution de rinçage doit être claire et incolore.

Ne pas utiliser si les solutions sont décolorées ou présentent d'autres particules étrangères.

Prélever Brineura

Apposer une étiquette avec la mention « Brineura » sur une seringue stérile inutilisée puis fixer une aiguille à la seringue. Retirer les capuchons amovibles verts des flacons de Brineura. À l'aide d'une technique aseptique, prélever le volume de la solution de Brineura pour la dose requise (voir le Tableau 1 à la rubrique Posologie et mode d'administration) dans la seringue stérile étiquetée « Brineura ». Ne pas diluer Brineura. Ne pas mélanger Brineura avec d'autres médicaments. L'aiguille et les flacons vides doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

Prélever la solution de rinçage

Déterminer le volume de solution de rinçage nécessaire pour assurer l'administration de l'intégralité de la dose de Brineura dans les ventricules cérébraux. Calculer le volume de rinçage en additionnant le volume d'amorçage de tous les composants de la perfusion, y compris le dispositif d'accès intracérébroventriculaire.

Apposer une étiquette avec la mention « solution de rinçage » sur une seringue stérile inutilisée puis fixer une aiguille à la seringue. Retirer le capuchon amovible jaune du flacon de solution de rinçage. À l'aide d'une technique aseptique, prélever la quantité nécessaire de la solution de rinçage du flacon dans une nouvelle seringue stérile étiquetée « solution de rinçage ». L'aiguille et le flacon contenant la solution restante doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.
Réservé à l'usage HOSPITALIER.

Solution pour perfusion.

Solution claire à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle, qui peut parfois contenir de fines fibres translucides ou des particules opaques.

Brineura solution pour perfusion et solution de rinçage

Flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (en caoutchouc butyle), avec couche de fluoropolymère, d'un capuchon amovible (polypropylène) et d'une capsule scellée (aluminium). Brineura est muni d'un capuchon vert amovible et la solution de rinçage d'un capuchon jaune amovible.

Présentation :

Chaque emballage contient deux flacons, contenant chacun 150 mg de cerliponase alfa dans 5 ml de solution pour perfusion et un flacon contenant 5 ml de solution de rinçage.

Chaque flacon de Brineura contient 150 mg de cerliponase alfa* dans 5 ml de solution.

Chaque ml de solution pour perfusion contient 30 mg de cerliponase alfa.

*Produite dans des cellules d'ovaires d'hamster chinois.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon contient 17,4 mg de sodium dans 5 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Brineura solution pour perfusion et solution de rinçage

Phosphate disodique heptahydraté

Phosphate monosodique monohydraté Chlorure de sodium

Chlorure de potassium

Chlorure de magnésium hexahydraté

Chlorure de calcium dihydraté

Eau pour préparations injectables